近日，我院感染与免疫研究所组学研究与应用课题组李园园研究员团队与瑞金医院上海消化外科研究所刘炳亚教授团队合作，在中科院一区期刊Advanced Science（IF=14.3）上发表了研究论文“Super-enhancer Activates Master Transcription Factor NR3C1 Expression and Promotes 5-FU Resistance in Gastric Cancer”。我院研究人员李园园为共同通讯作者。
       5-FU耐药是胃癌治疗中的一大挑战。近年来研究表明，超级增强子（Super enhancers, SEs）与转录因子、共调控因子共同形成细胞特异和时空特异的调控景观，这对于肿瘤细胞的恶性表型及其对外界压力（如药物）的应答至关重要。为此，研究团队首先利用ChIP-Seq技术获得胃癌细胞系5-FU耐药相关的SE及其相关基因（SRGs）的全景信息，进而整合ChIP-Seq与RNA-Seq数据构建核心转录调控回路（core transcription regulatory circuitries, CRCs），并结合siRNA筛选技术识别到核心转录因子NR3C1。NR3C1高表达与体外、体内的5-FU耐药性显著相关。通过FRAP、CUT&Tag、表观遗传抑制剂等技术，发现受SE驱动的NR3C1蛋白与介导蛋白（Mediator）经相分离促进SRGs转录，从而导致5FU耐药；破坏SE或抑制NR3C1可导致增强子重编程，降低5-FU相关基因转录，进而提升5FU敏感性。这一发现揭示了5FU耐药背后的高阶转录调控机制。
       研究团队继2024年报道靶向SLC7A9诱导铁死亡以提升胃癌化疗敏感性之后，再次采用干湿结合、多组学与体外体内实验相结合的研究模式，为提高5-FU在胃癌治疗中的敏感性带来新的治疗策略。
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       https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adv
s.202409050